Une étude sur des souris démontre le potentiel de l’édition du génome pour traiter les maladies mitochondriales

À l’avenir, les mitochondries défectueuses – les « batteries » qui alimentent les cellules de notre corps – pourraient être restaurées grâce à des techniques d’édition de gènes.

Les scientifiques de l’université de Cambridge ont démontré qu’il était possible de modifier l’ADN mitochondrial chez des souris vivantes, ouvrant ainsi la voie à de nouvelles thérapies pour les maladies mitochondriales incurables.

Nos cellules comprennent des mitochondries, qui sont chargées de fournir de l’énergie à nos cellules. Un petit bout d’ADN mitochondrial code pour chacune de ces mitochondries. L’ADN mitochondrial représente moins de 1 % du génome humain total et se transmet uniquement de la mère à l’enfant.

Des défauts dans notre ADN mitochondrial peuvent nuire à la capacité des mitochondries à fonctionner correctement, ce qui entraîne des troubles mitochondriaux, qui sont des maladies graves et parfois mortelles qui touchent environ 1 personne sur 5 000. Ces maladies sont incurables et, pour la plupart, ne peuvent être traitées.

Chaque cellule possède environ 1 000 copies d’ADN mitochondrial, et la fraction de ces copies qui est endommagée ou altérée détermine si une personne développe ou non une maladie mitochondriale. En général, plus de 60 % des mitochondries d’une cellule doivent être défectueuses pour que la maladie se manifeste, et plus une personne possède de mitochondries défectueuses, plus sa maladie sera grave. Si la fraction d’ADN défectueux dans le génome pouvait être réduite, la maladie pourrait être traitable.

Une cellule « hétéroplasmique » est une cellule qui comprend une combinaison d’ADN mitochondrial sain et défectueux. Si une cellule est dépourvue d’ADN mitochondrial sain, on dit qu’elle est « homoplasmique ».

En 2018, une équipe de l’unité de biologie mitochondriale MRC de l’Université de Cambridge a utilisé avec succès un traitement expérimental de thérapie génique pour cibler et détruire l’ADN mitochondrial défectueux dans les cellules hétéroplasmiques, permettant ainsi aux mitochondries saines de prendre leur place.

« Notre technique précédente était extrêmement prometteuse et c’était la première fois que quelqu’un était capable de modifier l’ADN mitochondrial chez un animal vivant », a révélé le Dr Michal Minczuk. « Toutefois, elle ne fonctionnait que dans les cellules contenant suffisamment d’ADN mitochondrial sain pour se répliquer et remplacer l’ADN mitochondrial défectueux qui avait été supprimé. Il ne fonctionnerait pas dans les cellules dont l’ADN est défectueux dans l’ensemble des mitochondries. »

Le Dr Minczuk et ses collègues ont utilisé un outil biologique connu sous le nom d’éditeur de base mitochondrial pour modifier l’ADN mitochondrial de souris vivantes dans leur dernière avancée, qui a été rapportée aujourd’hui dans Nature Communications. Le médicament est administré dans la circulation de la souris par un virus modifié, qui est ensuite absorbé par les cellules de la souris.

La technique recherche une séquence unique de paires de bases, c’est-à-dire des combinaisons de molécules A, C, G et T qui composent l’ADN. Elle modifie ensuite la base de l’ADN, dans cet exemple de C à T. Cela permettrait théoriquement à l’outil de réparer certaines « erreurs d’orthographe » qui entraînent un dysfonctionnement mitochondrial.

Comme il n’existe actuellement aucun modèle animal pertinent de troubles de l’ADN mitochondrial, les chercheurs ont testé les éditeurs de bases mitochondriales en utilisant des souris saines. Ils démontrent toutefois que l’édition des gènes de l’ADN mitochondrial chez un animal vivant est réalisable.

Selon Pedro Silva-Pinheiro, chercheur postdoctoral dans le groupe du Dr Minczuk et principal auteur de l’étude : « C’est la première fois que quelqu’un est capable de modifier les paires de bases de l’ADN dans la mitochondrie d’un animal vivant.

Cela démontre qu’en principe, nous pouvons réparer les erreurs d’orthographe dans l’ADN mitochondrial endommagé, générant ainsi des mitochondries saines qui permettent aux cellules de fonctionner normalement. »

Une technique développée au Royaume-Uni, connue sous le nom de thérapie de remplacement mitochondrial – parfois appelée « FIV à trois » – permet de remplacer les mitochondries défectueuses de la mère par celles d’un donneur sain. Ce processus est toutefois difficile, et même la FIV ordinaire n’est efficace que dans moins d’un cas sur trois.

Le Dr Minczuk poursuit : « Il est clair que la route est encore longue jusqu’à ce que nos recherches aboutissent à un traitement des maladies mitochondriales. Cependant, elle démontre la possibilité d’un traitement futur qui élimine la complexité de la thérapie de remplacement des mitochondries et permet la réparation des mitochondries endommagées chez les nourrissons et les adultes. »